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高感度肺がんマルチ遺伝子NGSパネル

肺がんに重要な遺伝子に特化した、高感度な一括遺伝子検査パネルの開発に取り組んでいます。既に薬剤が利用可能なEGFR,ALK,ROS1,BRAF,MET遺伝子と、近い将来分子標的治療薬の上市が予定されている数種類のターゲット遺伝子を測定対象としています。薬事承認取得を目指し、鋭意開発を進めています。

開発背景

肺がんについて

肺がんは日本におけるがん死亡の第1位であり、年間約7万人の方が亡くなっています(国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」より)。診断後の予後を示す5年相対生存率*1も34.9%と極めて低く(参考:大腸がん 71.4%、胃がん 66.6%、乳がん 92.3%)、大きなアンメットニーズが存在しています。

*1 5年相対生存率:あるがんと診断された場合、治療により5年後どれぐらい生命を維持できるかを示す指標。がんと診断された人のうち、5年後に生存している人の割合が、全日本人で5年後に生存している人の割合に比べてどのくらい低いかで表されます。

図1 『2019年 部位別がん死亡数』(出典:国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」(人口動態統計))

肺がんの遺伝子異常と治療方針

肺がんは肺の細胞の遺伝子に傷(変異)がつくことで生じます。肺がんの原因として有名なタバコも、遺伝子変異を誘導する因子の1つです。これら変異する遺伝子の種類は、患者ごとに異なります。患者ごとにどの遺伝子が変異しているかを調べることは治療薬の選択に極めて重要であり、日本肺癌学会の肺癌診療ガイドラインにおいても、進行癌の治療方針の決定にあたり遺伝子検査によるコンパニオン診断を行うことが推奨されています。
 肺がんはその特徴から、非小細胞肺癌(肺がんの約85%)と小細胞肺癌(約15%)の2種類に分類されます。非小細胞肺癌で生じる遺伝子変異については、全がんの中でも特に研究が進んでおり、代表的ドライバー遺伝子*2である EGFR 遺伝子変異、BRAF 遺伝子変異、ROS1 融合遺伝子、ALK 融合遺伝子、MET エクソン14欠失変異などをターゲットとした分子標的治療薬が次々と上市され、遺伝子検査に基づく薬剤選択の重要性が高まっています。

*2 ドライバー遺伝子:細胞のがん化に直接的に寄与することが明らかとなっている遺伝子。

図2 『Ⅳ期非小細胞肺癌のバイオマーカーと治療方針』

肺がんの遺伝子検査

これまでの肺がん遺伝子検査は、前述のような複数のドライバー遺伝子の変異を一つ一つ個々の検査で調べるものでした。しかし、このようなやり方は、要求される検体の大きさ・量(検査数分の多量の検体が必要)、作業負担の増大などの観点から限界を迎えつつあります。さらに今後も、HER2やKRASなど新規の遺伝子変異をターゲットとした分子標的薬の臨床応用が見込まれており、それらを含めたすべての肺がんドライバー遺伝子を個別の検査で対応することは極めて困難であると考えられます。
近年、遺伝子研究の分野では、DNA配列同定(シーケンス)技術の飛躍的な進歩により、複数の遺伝子の配列を一括で低コストに調べることが可能になってきました。この技術は次世代シーケンス(Next Generation Sequence: NGS)と呼ばれ、研究のみならず、医療分野にも応用が始まっています。肺がん診療においても、NGS技術を用いたドライバー遺伝子変異の効率的な一括検査(マルチコンパニオン診断遺伝子パネル検査 )への期待が高まっています。

『一括検査が期待される肺がんドライバー遺伝子変異一覧』(2021年9月現在)

既に日本で臨床応用(保険適用)されているもの

EGFR L858R、
エクソン19欠失
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ
ALK融合遺伝子
クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ブリグチニブ
ROS1融合遺伝子
クリゾチニブ、エヌトレクチニブ
BRAF V600E
ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法
METエクソン14欠失
テポチニブ、カプマチニブ
NTRK1-3融合遺伝子
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

今後臨床応用(保険適用)される可能性があるもの(治験中)

RET融合遺伝子
セルペルカチニブ、プラルセチニブなど
EGFRエクソン20挿入
モボセルチニブ、アミバンタマブなど
HER2遺伝子変異
トラスツズマブ デルクステカンなど
KRAS G12C遺伝子変異
ソトラシブなど

特徴

前述のような臨床ニーズを背景に、DNAチップ研究所では、奈良先端科学技術大学院大学 加藤菊也客員教授 および 大阪国際がんセンターとの共同研究により、高感度肺がんマルチ遺伝子NGSパネルの開発を進めています。この遺伝子パネルでは既に臨床応用されている分子標的薬だけでなく、現在開発中の薬剤のターゲット遺伝子変異も検査対象としています。肺がんで特に重要な遺伝子領域に絞り込んでDNA配列を読み取るため、検体中のごく微量な変異を高感度に検出することが可能です。感度が高いことで、より多くの患者に適切な薬剤が投与できるようになると期待されます。加えて、従来遺伝子検査が難しいとされてきたがん細胞の割合が少ない検体(細胞診検体など)を検査対象にできるため、検体の有効活用が可能となります。その結果、患者にとって負担の大きい、(検査用検体取得のための)再生検のリスクを減らすことができると期待されます。

開発中の高感度肺がんマルチ遺伝子NGSパネルの特徴

1.肺がんの治療薬選択に重要な遺伝子を一括で検出

【DNA】
EGFR遺伝子変異(エクソン19欠失,L858R,L861Q、G709X、G719X、エクソン20挿入など)
BRAF遺伝子変異(V600Eなど)
KRAS遺伝子変異(G12X、G13Xなど)
MET遺伝子変異(エクソン14スキッピング変異など)
HER2遺伝子変異(エクソン20挿入など)
【RNA】
ALK融合遺伝子
ROS1融合遺伝子
METエクソン14スキッピング
RET融合遺伝子

2.高い感度

重要な遺伝子のみを重点的にシーケンスすることで、検体中にごく僅かな変異しか含まれない場合でも検出が可能です。

3.新規ターゲットの追加が容易なモジュール構造

将来、新しい遺伝子ターゲットの追加が必要となる場合があります。開発中の遺伝子パネルでは、既に確立したモジュール(反応単位)とは別のモジュールとして測定系が構築できます。これにより、従来の測定ターゲットの検査精度を維持したまま、容易に新規ターゲットを追加することができます。

4.国産の肺がん遺伝子パネル

株式会社DNAチップ研究所では、日本の肺がん医療にマッチした、信頼あるNGS遺伝子検査の開発を目指しています。薬事承認されれば肺がんパネルとしては国産初となります。

遺伝子検査用の検体は通常、気管支鏡による肺生検で採取されます。肺生検は患者の負担が非常に大きい検査であり、なるべく1回の生検で遺伝子検査に耐えうる良質な検体を採取したいというニーズがあります。

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肺生検で得られる組織検体は非常に量が少なく、十分ながん細胞が含まれないことも多いため、従来の遺伝子検査では実施が難しいことがあります。

➡ 高感度な肺がん遺伝子パネルを用いることで、がん細胞が少ない検体や通常活用されない細胞診検体でも検査が可能になることが期待されます。

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従来の遺伝子検査では、良質なDNA/RNA検体を要求するため、微量な検体や分解が進んでいるような検体では検査できないケースが存在していました。

➡ 開発中の遺伝子パネルでは、従来より微量な検体や分解が進んだ検体でも精度の高い検査が可能です。

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従来のDNAシーケンス検査では、ターゲットとする領域が広いため、本当に必要なターゲット(薬剤選択に重要なDNA変異箇所)について、十分な読み取り数が確保できず、感度が不十分でした。

➡ 開発中の遺伝子パネルでは、肺がんの薬剤選択に重要な遺伝子のみに絞り込んで重点的にシーケンスすることで、高感度を達成しています。

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肺がんで特に重要な遺伝子(EGFR,ALK,ROS1,BRAF,MET,RET,HER2,KRAS)の変異・融合遺伝子を検出します。

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図3 『肺がん遺伝子検査の課題と開発中の肺がん遺伝子パネルの特徴』

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